Прогнозування біоактивності і синтез нових 3-заміщених 5-тіазолілметиленроданінів

Abstract

З використанням розроблених регресійної і класифікаційної QSAR-моделей для прогнозування антибластичної активності сполук щодо клітин лінії Hep-2 проаналізовано базу віртуальних структур Z- та E-ізомерних тіазоловмісних похідних N-метил-, N-бензил- і N-фенілетилзаміщених роданінів. Методом молекулярного докінгу оцінено відносну спорідненість 3-заміщених 5-тіазолілметиленроданінів до АТФ-зв'язувального центру потенційної білкової мішені — протеїнкінази Pim-1. За результатами віртуального скринінгу із бази даних відібрано десять сполук, які було синтезовано шляхом взаємодії N-заміщених роданінів з тіазол-2-карбоксальдегідами, тіазол-4-карбоксальдегідами та тіазол-5-карбоксальдегідами. На підставі in vitro досліджень сполук з N-заміщеним роданіновим скафолдом встановлено, що їх цитотоксична дія на культуру клітин аденокарциноми гортані людини Hер-2 у 2,7–10 разів поступається впливу цисплатину як референс-препарату. Найбільш вираженою дією характеризувались роданінова похідна з 5-заміщеним тіазол-2-ільним і N-(4-метоксифеніл)етильним замісниками та сполука з 2-заміщеним тіазол-4-ільним і N-4-метилбензильним замісниками. При цьому їх токсичність, визначена на моделі гідробіонта D. magna, була приблизно на два порядки меншою, ніж у цисплатину.The virtual screening of a database of Z- and E-isomeric thiazole-containing derivatives of N-methyl-, N-ben zyland N-phenylethyl-substuted rhodanines is performed by regression and classification QSAR models for predicting the antiblastic activity of compounds against Hep-2 cells. The molecular docking method is used to evaluate the affinity of 3-substituted 5-thiazolylmethylene rhodanines to the ATP-binding site of potential target protein, the protein kinase Pim-1. According to the virtual screening results, ten compounds from the database were selected and synthesized by the reaction of N-substituted rhodanines with thiazol-2-carboxaldehydes, thiazol-4-carboxaldehydes and thiazol-5-carboxaldehydes. In vitro study of the compounds with N-substituted rhodanine scaffold showed the cytotoxic activity on the cell culture of human laryngeal adenocarcinoma Hep-2 which was 2.7-10 times lower in comparison with the effect of cisplatin as a reference. The results indicated that the rhodanine derivative with thiazol-2-yl and N-(4-methoxyphenyl)ethyl substituents, as well as rhodanine compound bearing thiazol-4-yl and N-4-methylbenzyl groups, exhibited the most pronounced effects. The toxicity of these compounds evaluated on hydrobiont D. magna was two orders of magnitude lower than that of cisplatin.С использованием разработанных регрессионной и классификационной QSAR-моделей для прогнозирования антибластической активности соединений по отношению к клеткам линии Hep-2 проанализирована база виртуальных структур Z- и E-изомерных тиазолсодержащих производных N-метил, N-бензил- и N-фенилэтилзамещенных роданинов. Методом молекулярного докинга оценено относительное сродство 3-замещенных 5-тиазолилметиленроданинов к АТФ-связывающему центру потенциальной белковой мишени — протеинкиназы Pim-1. На основании виртуального скрининга из базы данных было отобрано десять соединений, которые затем были синтезированы путем взаимодействия N-замещенных роданинов с тиазол-2-карбоксальдегидами, тиазол-4-карбоксальдегидами и тиазол-5-карбоксальдегидами. Результаты исследования in vitro соединений с N-замещенным роданиновым скаффолдом свидетельствуют о том, что их цитотоксическое действие на культуру клеток аденокарценомы гортани человека Hep-2 в 2,7— 10 раз уступает влиянию цисплатина как референс-препарата. Наиболее выраженным действием характеризируются роданиновое производные с 5-замещенным тиазол-2-ильным и N-(4-метоксифенил)этильным заместителями, а также соединение с 2-замещенным тиазол-4-ильным и N-4-метилбензильным заместителями. При этом токсичность этих соединений, которую оценивали на модели гидробионта D. magna, была приблизительно на два порядка меньшей, чем у цисплатина.