К проблеме множественной лекарственной устойчивости: гипермутабильность как механизм защиты метаболических мишеней бактериальной клетки от цитотоксических ксенобиотиков

Abstract

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) в настоящее время изучается в основном с позиций функционирования множественных экспортеров и переполнения клетки белками. Однако часто подобным образом проблема не находит своего решения. Здесь мы кратко суммируем последние достижения в изучении МЛУ и приводим наши результаты по обнаружению МЛУ, возникающей за счет мутирования тесно сцепленных генов, составляющих кассеты. Они могут специально располагаться в клетке (энвиронсомы) так, что в отличие от других генов (доместосомы) контактируют с внутриклеточным пространством и главным внутриклеточ­ным потоком веществ. Геном содержит –100 энвиронсом, и фенотип хемоустойчивости возникает за счет мутирования хотя бы одной из них. Когда во внутриклеточный поток попадает мутаген, кассета первая становится областью эффективного локального мутагенеза. Если кассета кодирует белки с природной неструктурированностью и мутация может вызвать в них переход по линии беспорядок–порядок, то это приведет к изменению геометрии внутри­ клеточного пространства так, что доступ лигандов к мишеням станет невозможным, что обусловит множественную лекарственную устойчивость.

Multidrug resistance (mdr), a scourge of modern pharmacology, is studied mainly as related to the function of multidrug exporters and cell overcrowding with proteins. However, often it brings no solution to the problem. Here we briefly summarize achievements in the mdr study and analyze our results showing that mdr may emerge due to simultaneous mutations arisen in different tightly linked genes united into a cassette. The latter may be specially localized inside the cell (we dubbed this as an environsome) so that it faces, unlike other genes, the intracellular space and the main intracellular flux. There are ~100 environsomes per cell, the chemoresistant phenotype may be due to a mutation in one of them. In case of a mutagen involved into the flux the cassette is the first to become an area of effective local mutagenesis and develops many mutations simultaneously. If the cassette codes for natively unfolded proteins and the transition disorder/order due to mutations becomes possible it may change the geometry of intracellular space and cause ligand and target sequestration, leading to the cell multiple chemoresistance).

Множинну стійкість до ліків (МСЛ) вивчають переважно з позицій функціонування множинних експортерів та переван­таження клітини білками. Проте в багатьох випадках ця проблема не знаходить свого вирішення. У представленому огляді на тлі основних досягнень вивчення МЛС стисло подаються власні результати виявлення МЛС за рахунок тісно зчеплених генів, що утворюють касети, в яких мутації виникають одночасно. Касети (на відміну від інших генів-доместосом) мають, на нашу думку, спеціальне розташування (енвіронсоми), шр забезпечує їхній контакт із внутрішньо­клітинним простором та головним внутрішньоклітинним потоком речовин. Геном містить ~100 енвіронсом і стійкість виникає, якщо хоч би в одній з них з'явилася мутація. Коли мутаген опиняється у внутрішньоклітинному потоці, касета енвіронсоми першою сприймає мутагенний удар. Якщо вона кодує білки з притаманною їм природною неструктурованістю, а мутація може спричинити перехід у молекулі білка від гнучкості до жорсткості, то це може викликати зміни геометрії внутрішньоклітинного простору. Внаслідок цих змін ліганди не зможуть потрапляти до мішеней, що призведе до фенотипу множинної стійкості до ліків.