Зв’язок матриксних металопротеїназ-2 та -9 із регіонарним і віддаленим метастазуванням раку шлунка людини

Abstract

Обґрунтування: серед білків, які активуються за умов гіпоксії, важливу роль уметастазуванні пухлини відіграють матриксні металопротеїнази (ММП), зокрема ММП-2 та -9, які здійснюють деградацію позаклітинного матриксу. Мета: визначення взаємозв’язку між рівнем активності ММП у пухлинній тканині раку шлунка (РШ), клініко-патологічними показниками та деякими асоційованими згіпоксією характеристиками пухлини (співвідношення вмісту фосфомоноестери/неорганічний фосфат— PME/Pi, фосфомоноестери/фосфодіестери — PME/PDE, HIF-1α, CD34), наявністю пухлинних клітин у регіонарних лімфатичних вузлах (РЛВ) та тривалістю життя хворих. Методи:імуногістохімічний, зимографія, ЯМР-спектроскопія, статистичний аналіз. Результати: за задовільної оксигенації пухлини (РМЕ/Рі > 2,0) характерні низькі показники сумарної активності ММП, при зростанні рівня гіпоксії (1,0 < РМЕ/Рі < 2,0) ці показники підвищуються в середньому в 4,5 раза. Сумарна активність ММП-2 і -9 корелює з експресією HIF1α у РШ (r = 0,58; р < 0,05). Виявлено пряму позитивну кореляцію між активністю ММП-9, з одного боку. та метаболічним показником РМЕ/РDE (r = 0,44; р < 0,05) і щільністю мікросудин (r = 0,46, р < 0,05), зіншого. Вміст активної ММП-2 зворотно корелює із категорією М. Не виявлено залежності між концентраціями активних ММП у пухлині та категорією N, але для хворих із цитокератинпозитивними (СК⁺) РЛВ характерні достовірно вищі (в 1,5 раза) значення активності ММП-2 у пухлині порівняно з пацієнтами із цитокератиннегативними (СК⁻) РЛВ. Хворі на РШ, у яких концентрація активної ММП-2 в пухлині < 2 мкг/г, а ММП-9 — < 4,5 мкг/г, живуть достовірно довше та мають нижчий ризик несприятливого перебігу захворювання, ніж пацієнти з відповідно вищою концентрацією активних ММП у пухлині. Висновок: визначення активності ММП-2 та-9 у пухлині може бути використано для прогнозу раннього метастазування, зокрема в РЛВ, та в контролі перебігу захворювання у пацієнтів із РШ.

Background: among proteins that are activated by the conditions of hypoxia, an important role in the metastasis of tumor belongs to matrix metalloproteinases (MMPs) in particular MMP-2 and -9, which carry out the degradation of the extracellular matrix. Objective: to identify interrelation between of MMP activity in tumor tissue of the gastric cancer (GC), a clinical-pathological indices and hypoxia associated characteristics of the tumor (ratio of phosphomonoesters/inorganic phosphate (PME/Pi), phosphomonoesters/phosphodiesters (PME/PDE), HIF-1α, CD34), the presence of tumor cells in the lymphatic nodes (LN) and survival. Methods: immunohistochemistry, zimography, NMR-spectroscopy, statistical analysis. Results: satisfactory tumor oxygenation (ITRS/ Ri > 2,0) is characterized by low total activity of MMP. When hypoxia increases (1,0 < ITRS/Ri < 2,0), MMP activity is about 4.5-fold elevated. The total activity of MMP-2 and -9 correlates with expression of HIF-1α in CS (r = 0,58; p < 0.05). The direct positive correlation is demonstrated between the MMP-9 activity, on the one hand, and the metabolic indicator of the ITRS/ РDE (r = 0.44; p < 0.05) and the density of microvessels (r = 0.46; p < 0.05), on the other. The content of the active MMP-2 is inversely correlated with the presence of metastases in the patients. The correlation between concentrations of active MMP in the tumor and the involvement of regional lymph nodes (RLN) has not been revealed. Nevertheless, for patients with cytokeratin-positive (SC⁺) RLN, MMP-2 activity in tumor is 1.5 times as much as that in patients with cytokeratinnegative (SC⁻) RLN. The survival of the GC patients with the concentration of the active MMP-2 in tumor below 2 μg/g, and MMP-9 — less than 4.5 μg/g, is significantly higher with lower risk of unfavorable course of the disease compared with the patients with correspondingly higher concentration of active MMPs in the tumor. Conclusion: the assay of MMP-2 and -9 activity in the tumor can be used for prediction of early metastasis, in particular in RLN, and in monitoring the course of disease in patients GC.