Молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в активному центрі тубуліну

Abstract

Досліджено in silico вплив похідних 1,3-оксазолу на колхіцинзв'язуючий сайт (КЗС) β-тубуліну, проведено молекулярний докінг похідних 1,3-оксазолу в КЗС β-тубуліну та наведено результати аналізу ліганд-рецепторних комплексів. Створено адекватну модель КЗС Б-субодиниці β-тубуліну, яку перевірено редокінгом колхіцину в КЗС і отримано стабільний ліганд-білковий комплекс (Езв = –8,1 ккал/моль, RMSD = 1,2042 Å). Методом молекулярного докінгу обгрунтовано високу цитотоксичну активність сполук 1, 3 та 4, які утворюють стійкі ліганд-білкові комплекси (Езв = –7,7, –5,5, –6,2, –5,8 ккал/моль). Показано, що ці сполуки зв'язуються з амінокислотними залишками КЗС, подібно до колхіцину, за допомогою водневих зв'язків та π—σ зв'язків. Отримані результати дають підставу рекомендувати сполуки 1, 3 і 4 для подальшого вивчення як перспективних антимітотичних агентів.

Исследовано in silico влияние производных 1,3-оксазола на колхицинсвязывающий сайт (КСС) β-тубулина, проведён молекулярный докинг производных 1,3-оксазола в КСС β-тубулина и приведены результаты анализа лиганд-рецепторных комплексов. Создана адекватная модель КСС Б-субъединицы β-тубулина, которая проверена редокингом колхицина в КСС и получен стабильный лиганд-белковый комплекс (Есв = −8,1 ккал/моль, RMSD = 1,2042 Å). Методом молекулярного докинга обоснована высокая цитотоксическая активность соединений 1, 3 и 4, которые образуют устойчивые лиганд-белковые комплексы (Есв = −7,7, −5,5, −6,2, −5,8 ккал/моль). Показано, что эти соединения связываются с аминокислотными остатками КСС, подобно колхицину, с помощью водородных связей и π−σ связей. Полученные результаты позволяют рекомендовать соединения 1, 3 и 4 для дальнейшего изучения в качестве перспективных антимитотических агентов.

The effect of 1,3-oxazole in the colchicine binding site (CBS) of β-tubulin is studied in silico, the molecular docking of 1,3-oxazole in the CBS of β-tubulin is performed, and the results of the analysis of ligand-receptor complexes are shown. An adequate model of the CBS of B-subunit of β-tubulin is created. The model is checked by the redocking of colchicine into the CBS, and the stable ligand-protein complex (Еbind = −8 kcal/mol, RMSD = = 1.2042 Å) is obtained. The high cytotoxic activity of compounds 1, 3, and 4, which form a stable ligand-protein complexes (Еbind = −7.7, −5.5, −6.2, −5.8 kcal/mol), is justified by the molecular docking. It is shown that these compounds bind to amino acid residues of CBS via hydrogen bonds and π−σ bonds, like colchicine. Compounds 1, 3, and 4 can be recommended for the further study as promising antimitotic agents.