Цитостатичні, цитотоксичні та антиоксидантні ефекти антипухлинної сполуки — похідногомалеіміду

Abstract

Низькомолекулярні інгібітори протеїнкіназ є перспективними протипухлинними засобами завдяки високій ефективності та порівняно низькій токсичності, проте кількість апробованих сполук даного класу незадовольняє потреби сучасної онкомедицини. Похідна малеіміду 1-(4-Cl-бензил)-3-Cl-4-(CF3-феніламіно)- 1Н-пірол-2,5-діон (МІ-1) — інгібітор ряду тирозинових рецепторних і нерецепторних протеїнкіназ. Встановлено, що ця сполука викликає апоптоз трансформованих клітин MG-63 (остеосаркома) та SK-OV-3 (аде нокарциноми яєчників), однак практично не впливає на життєздатність нормальних клітин АОВ (альвеолярні остеобласти). Крім того, МІ-1 пригнічує розвиток колоректальних пухлин in vivo на рівні традиційного цитостатика 5-фторурацилу. Дана сполука послаблює прояви та наслідки окисного стресу в організмі і сприяє відновленню прооксидантно-антиоксидантної рівноваги за пухлинного процесу що, імовірно, є одним з механізмів реалізації її протипухлинної активності. МІ-1 також зменшує канцеріндукований моноцитоз та тромбоцитоз і сприяє відновленню до норми значень біохімічних показників функціонального стану печінки за пухлинного процесу в організмі, істотно не впливаючи на значення цих показників у здорових тварин. Таким чином, МІ-1 є перспективною сполукою для розробки протипухлинних препаратів на її основі.

Низкомолекулярные ингибиторы протеинкиназ являются перспективными противоопухолевыми средствами благодаря высокой эффективности и сравнительно низкой токсичности, однако количество апробированных соединений данного класса не удовлетворяет потребностям современной онкомедицины. Производная малеимида 1-(4-Cl-бензил)-3-Cl-4-(CF3-фениламино)-1Н-пирол-2,5-дион (МІ-1) – ингибитор ряда тирозиновых рецепторных и нерецепторных протеинкиназ. Установлено, что это соединение вызывает апоптоз трансформированных клеток MG-63 (остеосаркома) и SK-OV-3 (аденокарциномы яичников), однако практически не влияет на жизнедеятельность нормальных клеток АОВ (альвеолярные остеобласты). Кроме того, МІ-1 угнетает развитие колоректальных опухолей in vivo на уровне традиционного цитостатика 5-фторурацила. Данное соединение ослабляет проявление и последствия окислительного стресса в организме и способствует восстановлению прооксидантно-антиоксидантного равновесия при опухолевом процессе что, возможно, есть одним из механизмов реализации ее противоопухолевой активности. МІ-1 также уменьшает канцериндуцированный моноцитоз и тромбоцитоз и способствует восстановлению до нормы значений бихимических показателей функционального состояния печени при опухолевом процессе в организме, существенно не влияя на значения этих показателей у здоровых животных. Таким образом, МІ-1 является перспективным соединением для разработки противоопухолевых препаратов на его основе.

Low-molecular-weight inhibitors of protein kinases are promising as antitumor agents due to their high efficiency and relatively low toxicity. However, the number of approved chemicals is not enough for needs of modern medicine. Maleimide derivative chloro-1-(4-chlorobenzyl)-4-((3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1Hpyrrole- 2,5-dione (MI-1) is an inhibitor of a number of receptor and non-receptor tyrosine protein kinases. We have demonstrated that MI-1 causes apoptosis of transformed MG-63 (osteosarcoma) and SK-OV-3 (ovarian adenocarcinoma) cells, but virtually doesn’t affect the viability of normal AOB (alveolar osteoblasts) ones. Moreover, this compound inhibits the development of colorectal tumors in vivo similarly to common cytostatic 5-fluorouracil did. MI-1 mitigated manifestations and outcomes of the oxidative stress in organism and contributed to the normalization of redox balance impaired through carcinogenesis as well. That might be one of the mechanisms of realization of MI-1 antitumor activity. The compound also diminishes cancer-induced monocytosis and thrombocytosis and restores the values of liver function biochemical parameters with no impact on those of healthy animals. Hence, MI-1 has a perspective as a basis for the antitumor drugs development.