Влияние соотношения метаботропного и ионотропного компонентов парасимпатического действия на возбудимость гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря: модельное исследование

Abstract

На компьютерной модели гладкомышечной клетки (ГМК) детрузора мочевого пузыря (ДМП) с соответствующим набором ионных каналов и внутриклеточных сигнальных механизмов исследовали влияния ионотропного пуринового (Р-) и метаботропного мускаринового (М-) компонентов парасимпатического стимула на мембранный потенциал клетки и концентрацию Са²⁺ в ней ([Са²⁺]i ). Р- и М-компоненты стимула имитировались соответственно увеличением проводимости Р2Х-рецепторных каналов мембраны ГМК (GP2X) и проницаемости кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума, активируемых инозитолтрифосфатом (PIP3); учитывалось, что IP3 является конечным звеном метаботропной цепи, идущей от М3-холинорецепторов. Величины GP2X и PIP3, латентные периоды (ЛП) их активации и соотношения этих параметров были подобраны так, чтобы приложение одиночного стимула вызывало в ГМК ответ с Р- и М-компонентами, близкими к таковым у прототипа. Величина и ЛП М-компонента концентрационного ответа (кальциевого транзиента) в норме были значительно больше, чем аналогичные параметры Р-компонента; М-компонент сопровождался генерацией потенциала действия (ПД) с характерными для прототипа следовыми процессами. Уменьшение PIP3, имитировавшее дефицит М3-рецепторов в ряде патологических состояний, приводило к уменьшению электрического и концентрационного ответов ГМК вплоть до прекращения генерации ПД и изменений [Са²⁺]i . В таком состоянии значительное увеличение GP2X могло обеспечивать увеличение [Са²⁺]i до значений, близких к нормальным. Использование парной парасимпатической стимуляции с разными межстимульными интервалами ∆Т позволяло получать ситуации, когда М-ответу на действие первого стимула (М1) предшествовал Р-ответ на предъявление второго стимула (Р2) с коротким варьируемым интервалом. Применение такой стимуляции при определенных значениях ∆Т и проводимости пуринергических каналов GP2X позволяло компенсировать ослабление М-компонента за счет его взаимодействия с Р-компонентом, вызванным нанесением второго стимула. Таким образом, в клинической практике патологическое ослабление М-компонента эффекта парасимпатической стимуляции может быть компенсировано (по крайней мере частично) путем применения пуриномиметиков и использования парных раздражений.

На комп’ютерній моделі гладеньком’язової клітини (ГМК) детрузора сечового міхура (ДСМ) із відповідним набором іонних каналів та внутрішньоклітинних сигнальних механізмів досліджували впливи іонотропного пуринового (Р-) і метаботропного мускаринового (М-) компонентів парасимпатичного стимулу на мембранний потенціал клітини і концентрацію Са²⁺ у ній ([Са²⁺]i ). Р- і М-компоненти стимулу імітувалися відповідно збільшенням провідності Р2Хрецепторних каналів мембрани ГМК (GP2X) і проникності кальцієвих каналів саркоплазматичного ретикулума, які активуються інозитолтрифосфатом (PIP3); враховувалося, що IP3 є кінцевою ланкою метаботропного ланцюга, котрий іде від М3-холінорецепторів. Величини GP2X і PIP3, латентні періоди (ЛП) їх активації та співвідношення цих параметрів були підібрані так, щоби прикладання поодинокого стимулу викликало в ГМК відповідь із Р- і М-компонентами, близькими до таких у прототипу. Величина і ЛП М-компонента концентраційної відповіді (кальцієвого транзієнта) в нормі були значно більшими, ніж аналогічні параметри Р-компонента; М-компонент супроводжувався генерацією потенціалу дії (ПД) із характерними для прототипу слідовими процесами. Зменшення PIP3, що імітувало дефіцит М3-рецепторів у низці патологічних станів, призводило до зменшення електричної і концентраційної відповідей ГМК аж до припинення генерації ПД і змін [Са²⁺]i . У такому стані значне збільшення GP2X могло забезпечувати збільшення [Са²⁺]i до значень, близьких до нормальних. Застосування парної парасимпатичної стимуляції з різними міжстимульними інтервалами ∆Т дозволяло отримувати ситуації, коли М-відповіді на дію першого стимулу (М1) передувала Р-відповідь на прикладання другого стимулу (Р2) з коротким змінюваним інтервалом. Використання такої стимуляції при певних значеннях ∆Т і провідності пуринергічних каналів GP2X дозволяло компенсувати послаблення М-компонента за рахунок його взаємодії із Р-компонентом, що був викликаний дією другого стимулу. Таким чином, у клінічній практиці патологічне послаблення М-компонента ефекту парасимпатичної стимуляції може бути компенсовано (принаймні частково) за рахунок застосування пуриноміметиків та використання парних подразнень.

On a computer model of a smooth muscle cell (SMC) of the urinary bladder detrusor (UBD) having a corresponding set of ion channels and intracellular signaling mechanisms, we investigated the influence of ionotropic (purine, P) and metabotropic (muscarinic, M) components of the parasympathetic stimulus on the membrane potential of the cell and Ca²⁺ concentration inside it ([Ca²⁺]i).