Фармакодинамический и нейрорецепторный анализ проницаемости гемато-энцефалического барьера для производных 1,4-бензодиазепина

Abstract

Проведена количественная оценка проницаемости гемато-энцефалического барьера для некоторых производных 1,4-бензодиазепина на основании их фармакодинамических характеристик и нейрорецепторных свойств. Как отмечено, взаимодействия бензодиазепиновых лигандов и ГАМК-рецепторных каналов (ГАМК-рк) быстрообратимы, поскольку зависят от фармакокинетических характеристик соединений. Исследование быстрообратимых эффектов в экспериментах на животных проводилось в условиях внутривенной инфузии судорожного агента (коразола) на фоне введения агонистов ГАМКрк (феназепама, гидазепама, 3-гидроксифеназепама, бромнордиазепама и леваны). Гиперболический характер зависимости концентрация–эффект у феназепама, 3-гидроксифеназепама и бромнордиазепама позволяет произвести надлежащие расчеты соответствующих концентраций в мозгу при условии, что их противосудорожное действие не превышает 80 % максимального. Рассчитанное соотношение концентраций мозг/кровь статистически недостоверно отличается от реальных экспериментальных значений, полученных в опытах с веществами, которые мечены радиоактивными изотопами. Определение в головном мозгу концентраций средств, являющихся пролекарствами (левана, гидазепам), на основании их фармакодинамических показателей неадекватно в связи с тем, что метаболиты данных агентов более активны, чем сами эти соединения.

Проведена кількісна оцінка проникності гемато-енцефалічного бар’єра для деяких похідних 1,4-бензодіазепіну на підставі їх фармакодинамічних характеристик і нейрорецепторних властивостей. Як відмічено, взаємодії бензодіазепінових лігандів і ГАМК-рецепторних каналів (ГАМК-рк) є швидкооборотними, оскільки залежать від фармакокінетичних характеристик сполук. Дослідження швидкооборотних ефектів в експериментах на тваринах проводилось в умовах внутрішньовенної інфузії судомного агента (коразолу) на тлі введення агоністів ГАМК-рк (феназепаму, гідазепаму, 3-оксифеназепаму, бромнордіазепаму та левани). Гіперболічний характер залежності концентрація–ефект у феназепаму, 3-оксифеназепаму та бромнордіазепаму дозволяє провести належні розрахунки відповідних концентрацій у мозку за умови, що їх протисудомна дія не перевищує 80 % максимальної. Розраховане співвідношення концентрацій мозок/кров статистично невірогідно відрізняється від реальних експериментальних значень, що отримані в дослідах із речовинами, міченими радіоактивними ізотопами. Визначення в головному мозку концентрацій сполук, що є проліками (левана, гідазепам), на підставі їх фармакологічних показників є неадекватним через те, що метаболіти даних агентів є більш активними, ніж ці сполуки.