Three-Dimensional Reconstruction of a Full-Size GABAB Receptor

Abstract

The three-dimensional (3D) pattern of a full-size GABAB receptor has been reconstructed using computer techniques. To simulate a real microenvironment for the GABAB receptor, the latter was embedded in the bilipidic membrane with the corresponding salt-water environment. Since homology modeling of the GABAB receptor is among the computational methods allowing one to predict 3D coordinates when experimental data are not available, we reconstructed the structure of a full-size GABAB receptor by stepwise homology modeling of individual subunit parts. The stability of receptor subunits was evaluated by calculating the molecular dynamics. It has been found that C-terminal domains of the intracellular receptor show a tendency toward compaction, and coiled-coil areas form a structure almost identical to that specified by crystallization of these fragments. The structure obtained can be applied for further examination of the structural mechanisms of GABAB receptor interaction with GABA agonists and antagonists. It is quite evident that molecular dynamics computations might be a valuable tool in probing details of the receptor function.

Проведена реконструкція просторової структури повнорозмірного ГАМКВ-рецептора. Для імітації реального мікросередовища ГАМКВ-рецептор був вбудований у біліпідну мембрану з відповідним водно-сольовим мікрооточенням. Оскільки гомологічне моделювання ГАМКВ-рецептора є важливим обчислювальним методом прогнозування просторових координат, коли експериментальні дані щодо структури не є доступними, ми реконструювали структуру повнорозмірного ГАМКВ-рецептора з використанням ступінчастого гомологічного моделювання окремих частин субодиниць. Стабільність субодиниць рецептора оцінювали, розраховуючи молекулярну динаміку. Було показано, що субодиниця модельованого ГАМКВ-рецептора складається з позаклітинного, трансмембранного і внутрішньоклітинного доменів. Встановлено, що внутрішньоклітинні С-термінальні домени рецептора мають тенденцію до компактизації, а надспіралізовані ділянки утворюють структуру, майже ідентичну до тої, що зумовлена кристалізацією цих фрагментів. Проведена реконструкція просторової структури повнорозмірного рецептора ГАМКВ є адекватною і такою, що може бути корисною для подальшого дослідження структурних механізмів взаємодії даного рецептора з агоністами і антагоністами ГАМК. Моделювання молекулярної динаміки може бути важливим інструментом вивчення деталей структури і динаміки рецептора.