Ферментативный синтез 1,2-аминоциклопентанолов и 1,2-диаминоциклопентанов

Abstract

Оптически активные 1,2-аминоциклоалканолы и 1,2-диаминоциклоалканы — компоненты многих биологически активных природных соединений — являются важными фармакофорными группами. В работе для получения вышеуказанных соединений высокой степени оптической чистоты предложено разделение рацематов на энантиомеры с помощью ферментов. Для разделения (±)-цис-2-аминоциклопентанола использована липаза Burkholderia cepacia. В качестве исходного соединения использован циклопентанэпоксид, который был превращен в рацемический аминоциклопентанол обработкой водным аммиаком. Затем проведена защита аминогруппы рацемического соединения трет-бутилоксикарбонильной группой путем обработки ди-трет-бутилдикарбаматом в присутствии триэтиламина. В результате получены оба энантиомера транс-амииноциклопентанола с высоким оптическим выходом. Полученный аминоциклопентанол реакцией с мезилхлоридом был превращен в мезилат. Последующей реакцией мезилата с азидом натрия в ДМФА при нагревании до 80 °C получен азидоциклопентанол. Реакция сопровождалась инверсией абсолютной конфигурации и образованием продукта, имеющего (S,R)-абсолютную конфигурацию. В результате получен оптически чистый 1,2-цис-(S,R)-азидаминоциклопентан. После гидрирования азида с использованием катализатора PtO2 и последующей защиты in situ трет-бутоксикарбонильной группой функции амина получен вицинальный диаминоциклопентан. Абсолютная конфигурация соединений установлена методом Казлаускаса. Строение соединений подтверждено методом ЯМР и хромато-масс-спектрометрии.

Оптично активні 1,2-аміноциклоалканоли і 1,2-діаміноциклоалкани — компоненти багатьох біологічно активних природних сполук — є важливими фармакофорними групами. У роботі для отримання вищевказаних сполук високого ступеня оптичної чистоти запропоновано розділення рацематів на енантіомери за допомогою ферментів. Для поділу (±)-цис-2-аміноциклопентанолу використано ліпазу Burkholderia cepacia. Як вихідну сполуку використано циклопентанепоксид, який було перетворено на рацемічний аміноциклопентанол обробкою водним аміаком. Потім проведено захист аміногрупи рацемічної сполуки трет-бутилоксикарбонільною групою шляхом обробки ди-трет-бутилдикарбаматом у присутності триетиламіну. У результаті отримано обидва енантіомера транс-аміноциклопентанолу з високим оптичним виходом. Отриманий аміноциклопентанол реакцією з мезилхлоридом було перетворено в мезилат. По дальшою реакцією мезилату з азидом натрію в ДМФА при нагріванні до 80 °C отримано азидоаміноциклопентан. Реакція супроводжувалась інверсією абсолютної конфігурації і утворенням продукту, що має (S,R)-абсолютну конфігурацію. У результаті отримано оптично чистий 1,2-цис-(S,R)-азидаміноциклопентан. Після гідрування азиду з використанням каталізатора PtO2 і подальшого захисту in situ трет-бутоксикарбонільною групою функції аміну отримано віцинальний діаміноциклопентан. Абсолютну конфігурацію сполук встановлено методом Казлаускаса. Будову сполук підтверджено методами ЯМР і хромато-мас-спектрометрією.

Optically active 1,2-aminocycloalkanols and 1,2diaminocycloalkanes are components of many biologically active natural compounds, being important pharmacophore groups. In the present work, the resolution of racemates into enantiomers, by using enzymes to obtain the abovementioned compounds of high optical purity, is proposed. Burkholderia cepacia lipase was used to separate (±)-cis-2-aminocyclopentanol. Cyclopentane epoxide was used as a starting compound, which was converted into racemic aminocyclopentanol with aqueous ammonia. The amino group of the racemic compound was then protected by the tert-butyloxycarbonyl group by the treatment with ditertbutyl dicarbamate in the presence of triethylamine. Both enantiomers of transaminocyclopentanol with high optical yield were obtained. The resulting aminocyclopentanol was converted into a mesylate by the reaction with mesyl chloride. Azidaminocyclopentane was obtained by the subsequent reaction of mesylate with sodium azide in DMF upon the heating to 80 °C. The reaction was accompanied by the inversion of the absolute configuration with the formation of a product having the (S,R)-absolute configuration. As a result, optically pure 1,2-cis-(S,R)-azidaminocyclopentane was obtained. The hydrogenation of the azide using a PtO₂ catalyst and the subsequent protection of the amine group by a tertbutoxycarbonyl group resulted in the formation of vicinal diaminocyclopentane. The absolute configuration of compounds was established by the Kazlauskas method. The structure of the compounds was confirmed by NMR and chromatography-mass spectrometry.