Обзоры УДК 539.199;577.214.6 © С. Н. Волков, 1990 РАЗВИТИЕ НЕЛИНЕЙНОЙ КОНФОРМАЦИОННОЙ ДИНАМИКИ ДНК Представлен критический обзор основных направлений развития теоретических иссле- дований по нелинейной конформационной динамике ДНК. Показаны недостатки исполь- зуемых моделей конформационной подвижности макромолекулы и неадекватность большинства из них физике ДНК. Сформулированы принципиальные моменты коррект- ного построения моделей для изучения нелинейной динамики макромолекул типа ДНК. Указаны условия возникновения солитонного режима и сделаны оценки возможности его реализации для природных ДНК. В последние годы в теоретической физике активно развиваются ис- следования нелинейной динамики структуры двойной спирали ДНК. Речь идет об изучении значительных конформационных перестроек макромолекулы, которые нельзя описать в рамках линейной теории, оперирующей малыми смещениями атомов из равновесных положений. Нелинейные возбуждения могут обладать большей устойчивостью к флуктуациям, иметь продолжительное время жизни и осуществлять передачу сигнала или энергии в макромолекулах. В связи с этим изу- чение нелинейной конформационной динамики макромолекулы пред- ставляет огромный интерес для понимания механизмов биологических процессов, происходящих в клетке с участием ДНК. К настоящему времени собраны разнообразные данные экспери- ментального характера, которые, по мнению авторов исследований, свидетельствуют о наличии в двутяжевых Д Н К и передвижении на сотни пар оснований конформационных возбуждений нелинейного ти- па [1—8]. Поскольку по наблюдаемым эффектам судить о происхо- дящих в Д Н К динамических изменениях трудно, ведущую роль здесь играют теоретические исследования. В теоретических работах исполь- зуют как прямое моделирование с помощью численных методов, так и феноменологический подход. Численное моделирование динамики кон- формационных перестроек ограничено небольшими фрагментами цепи и не позволяет даже на современных ЭВМ приблизиться к решению задачи (см., например, [9]). Более перспективным выглядит путь по- строения феноменологических моделей конформационной подвижности двутяжевой Д Н К с учетом структурных возможностей макромолеку- лы. На этом пути выполнено уже около трех десятков работ, в которых представлены четыре направления исследований нелинейной конформа- ционной динамики ДНК. Наиболее существенные работы [10—32] этих направлений обсуждаются ниже. Детальное рассмотрение прове- денных исследований показывает, что достоверных результатов о ха- рактере нелинейной динамики Д Н К пока получено мало. На наш взгляд, это связано с некорректным с точки зрения физики Д Н К по- строением теоретических моделей подвижности макромолекулы. В настоящей работе на основе анализа конформационных осо- бенностей структуры сформулированы принципиальные моменты по- строения моделей нелинейной динамики макромолекул типа ДНК. Рассмотрена двухкомпонентная модель конформационного перехода и указаны условия реализации солитонного режима в макромолекуле. ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. JVb 4 21 Сделаны количественные оценки выполнимости условий переноса воз- буждения для локальных В—Α-переходов в ДНК. Четыре направления развития нелинейной динамики ДНК. Имею- щиеся теоретические работы по нелинейной динамике Д Н К в соответ- ствии с описываемыми эффектами удобно разделить на четыре на- правления. Это исследования «открытого» состояния двойной спирали [10—20], возможности передачи энергии возбуждения вдоль Д Н К [21—24], аномального микроволнового поглощения [25—28] и дина- мики конформационных переходов [29—32]. Первой публикацией по нелинейной динамике Д Н К можно счи- тать совместную работу экспериментаторов и теоретиков [10], в кото- рой исследована природа «открытого» состояния двутяжевой ДНК. Предыдущие обсуждения возможной роли нелинейных и ангармони- ческих эффектов в динамике Д Н К носили качественный характер. Работа [10] посвящена интерпретации результатов изучения ки- нетики обмена имино- и аминопротонов водородных связей в парах нуклеиновых оснований двуспиральных полинуклеотидов [3]. Считая, что развитый метод водородного обмена регистрирует раскрытия пар в ДНК, авторы [3] получили время жизни «открытого» состояния Ю - 2 с, которое на несколько порядков превышает величину, следую- щую из теории «спираль—клубок». Для объяснения столь продолжи- тельного времени жизни возбуждения Инглендер с соавт. [10] пред- положили существование динамически устойчивого состояния для дву- тяжевой цепи Д Н К с разорванными водородными связями у части пар оснований: в «открытой» области Д Н К сахарофосфатные цепи макро- молекулы разведены и нуклеозиды, как жесткие маятники, вращаются вокруг цепей остова. В работе [10], а также в ряде последующих публикаций [И —19] авторы искали солитонные решения для подобной модели возбужде- ния. Согласно [10], динамика возбуждения в каждом тяже может быть описана гамильтонианом следующего вида: я=Σ{"τ~(τ)2+"Ι"(θη~θ',-ι)2+/η^ (1"οο5θη)}· (1) η Здесь суммирование производится по мономерам одного тяжа; т — масса нуклеозида; / — длина маятника; S n g — силовые постоянные взаимодействия вдоль цепи и с нуклеозидами другого тяжа соответ- ственно, θ — угол вращения нуклеозида. В континуальном приближении гамильтониан (1) приводит к уравнению движения, известному в нелинейной динамике как уравне- ние Sin-Гордона. Волновое решение этого уравнения представляет со- бой уединенную волну — кинк, что для рассматриваемой задачи соот- ветствует движению по цепи «открытой» области. В последующих работах в этом направлении [11 —19] был внесен ряд усовершенствований в изучаемую модель. Так, улучшалось опи- сание взаимодействия между нуклеиновыми основаниями в парах, учи- тывались движения остова, рассматривалась совместная динамика тяжей и более сложные движения. Обсуждались также возмож- ности экспериментального обнаружения подобных возбуждений в Д Н К [20]. Однако модели [10—19] с точки зрения физики Д Н К имеют су- щественные недостатки. В них, в частности, не учитывается, что изу- чаемые движения должны сильно затухать из-за гетерогенности нук- леозидов в ДНК. Действительно, по нашим оценкам, сделанным на ос- новании рентгеноструктурных данных [34], массы, длины маятников и соответственно их моменты инерции существенно отличаются (таб- лица). Гетерогенны и силовые постоянные gy для пар A-T и G-C они могут отличаться более чем на 20 % (в паре A-T две водородные свя- зи, а в паре G-C — три). 22 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. JVb 4 22 Θ Сомнительной представляется и сама постановка задачи поис- ка кооперативного состояния двойной спирали с раскрытыми пара- ми и вышедшими из стэкинга основаниями. Наши грубые оценки сви- детельствуют, что в этом случае двойная спираль теряет свою упру- гость и рассматриваемые движения не являются кооперативными при физиологических условиях. Последнее замечание согласуется с выво- дами экспериментальных работ [35, 36], где показано, что полные раскрытия пар оснований в двойной спирали при физиологических ус- ловиях имеют одиночный характер. Следует также отметить, что экспериментаторы, участвовавшие в работах [3, 10], впоследствии провели подробные исследования раз- личных характеристик обнаруженных «открытых» состояний Д Н К и пришли к выводу [37], что изу- ченное состояние не является полным раскрытием пар, анало- гичным плавлению. Тем самым авторы фактически отказались от модельной структуры [10]. Второе направление пред- ставлено некоторым количеством работ [21—24], выполненных для выяснения возможности пе- редачи энергии по макромолеку- ле Д Н К в рамках схемы давы- довских солитонов, Работы это- го направления представляют ин- терес с точки зрения биоэнерге- тики клетки. Как известно [38], солитонами Давыдова называют связанное возбуждение молеку- Нукле- озид т, а.е.м. U нм I1IO" 37 Г - C M 2 А 203 0,51 8,8 T 194 0,46 6,8 G 219 0,54 10,6 с 179 0,49 7,1 Здесь операторы рождения и уничтожения (β+η, B n ) описывают внут- римолекулярные возбуждения, локализованные на определенных груп- пах химически связанных атомов; ε0 — энергия возбуждения группы; Un и Pn — продольные смещения и импульсы молекул-мономеров (фо- нонная компонента); S — упругая постоянная цепи; χ — параметр связи внутримолекулярных возбуждений со смещениями молекул. Как видно из выражения (2), для построения модели существенна гомо- генность возбуждаемых атомных групп (ε0, m), а также параметров взаимодействия между ними (/, S). В контексте изложенного рассмот- рим представленные в работах [21—24] модели. В работах [21, 22] обсуждалось возникновение давыдовских соли- тонов в Д Н К и их возможная роль в нелинейной поляризуемости мак- ромолекулы. В качестве экситонных возбуждений рассматривали коле- бания групп C = O в нуклеиновых основаниях ДНК. Существенным не- достатком модели является неучет авторами гетерогенности C = O ко- лебаний в основаниях (таблица). Эти колебания в разных основаниях имеют различную частоту, интенсивность и поляризацию [39]. Более того, в аденине группа C = O вообще отсутствует. Модель Давыдова в приложении к Д Н К обсуждалась также в ра- боте [23], где высказано предположение о возбуждении солитонов на колебаниях остова сс частотами 790—850 см-1. В этом случае колеб- ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. JVb 4 23 лярной цепи, состоящее из компонент двух типов: экситонной и фонон- ной. Основной нелинейностью в модели является экситон-фононное вза- имодействие. Гамильтониан молекулярной цепи, содержащей такого типа солитонное возбуждение, имеет вид [381: Частота C=O колебания [39], с м - 1 / 1660 \ 1720 1690 1700 или 1647 Значения параметров моделей нелинейной динамики макромолекулы ДНК (наши вычисления по рентгеноструктурным данным [34]) The parameter values for DNA macromolecule nonlinear dynamics models (our calculations on the X-ray structure data [34]) где U — продольные смещения мономеров (координата z); С — ско- рость звука; р и б — силовые постоянные ангармонизма. Исходя из уравнения (3) и выбранных параметров, авторы [25—27] рассчитали спектр микроволнового поглощения для линейной и кольцевой ДНК. Аналогичная задача рассмотрена в работе [28] на основании из- вестной модели нелинейной решетки Тоды. В работе обсуждаются дан- ные по микроволновому поглощению Д Н К и их возможная связь с гипотезой [4] о предденатурационных конформационных возмущениях двутяжевой полинуклеотидной цепи. Отметим, что модели типа (3) предполагают гомогенность исследуемой системы. В рассмотренных задачах [25—28] это требование соблюдено благодаря выбору степе- ней свободы макромолекулы, слабо зависящих от состава нуклеотидов. В уравнениях [25—28] фигурируют смещения масс пар нуклеотидов, имеющие практически совпадающие значения для ДНК. Однако, как справделиво указывает Проховский [24], в настоя- щее время нет никаких других, кроме [7], указаний на существенную ангармоничность акустических колебаний ДНК. В то же время экспе- риментальные данные по микроволновому поглощению, опубликован- ные в работе [7], не нашли подтверждения в других лабораториях [41 — 43]. Поэтому рассматриваемое направление исследований в настоящее время выглядит нереалистичным. Значительный интерес вызывает направление, представляющее исследования динамики структурных переходов макромолекулы в рам- ках двойной спирали. Как известно, в природных условиях Д Н К на- ходится в В-форме и на её фоне возможны структурные переходы типа В—кА, Β-+Ζ и т. п. Возможность передвижения конформационных воз- буждений в виде структурных переходов вдоль цепи Д Н К обсуждалась в ряде теоретических работ [29—32] в связи с наблюдаемыми эффек- тами дальнодействия [1, 5, 6, 8] и взаимодействия Д Н К с лигандами [4]. Понятно, что динамика конформационных переходов может быть описана только с помощью нелинейных моделей. 24 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. № 4 лющиеся группы гомогенны, однако взаимодействие между ними в при- родных условиях должно быть ослаблено и экситонная подсистема сформироваться не может (мало / ) . Действительно, в условиях раст- вора периферийные группы остова подвержены значительным флук- туациям и теряют свою упорядоченность. Так, авторы сообщения [40] наблюдали появление экситонных состояний в сахарофосфатном остове при высушивании образцов Д Н К и их исчезновение при увлаж- нении до физиологических условий. Недавно [24] была сделана попытка применить модель давыдов- ских солитонов для изучения возбужденных состояний водородных свя- зей в парах оснований ДНК. Предполагалось, что анализ получен- ных решений позволит объяснить особенности предденатурационных изменений макромолекулы и процесс плавления ДНК. Экситонная подсистема в работе [24] формировалась из низкочастотных колебаний двойной спирали, происходящих с растяжением водородных связей в парах (10—120) см - 1 . Использование именно этих колебаний авторы связывают с известной их зависимостью от температуры. Однако здесь не принимается во внимание существенная гетерогенность Н-связей в парах оснований ДНК, что для обсуждаемой задачи [24] является принципиальным моментом и его нельзя не учитывать. Третье направление исследований по нелинейной динамике Д Н К составляют работы [25—28], выполненные в связи с интерпретацией микроволнового поглощения, зарегистрированного для Д Н К [7], и по- лученного там же аномально большого времени релаксации возбуж- дения. Скотт с соавт. [25—28] для объяснения эксперимента рассмот- рели распространение возбуждения по Д Н К с учетом ангармонизма продольных акустических мод. В работах [25—27] для описания дина- мики ангармонической цепи использована модель Буссинеска Задача о распространении конформационных переходов вдоль мак- ромолекул типа Д Н К в общей постановке была сформулирована Крум- ханслом и Александер [29]. Авторы [29] предложили многокомпонент- ную модель двутяжевой полинуклеотидной цепи, где роль нелинейных элементов выполняют кольца сахара (в Д Н К — дезоксирибоза). В ра- боте [29] рассматривается распространение нелинейных возбуждений по каждой из цепей двутяжевой макромолекулы в отдельности. Такая постановка задачи вынуждает авторов не учитывать гетерогенность, которая очень существенна при рассмотрении динамики отдельных цепей ДНК. Второй недостаток этой работы связан с выбором вида по- тенциальной функции, описывающей переход из В-конформации Д Н К в другую, менее выгодную (здесь Α-форма). Потенциальная функция конформационного перехода выбрана в несимметричном виде, что пол- ностью соответствует изучаемой ситуации. Однако при решении задачи этот существенный момент фактически не учитывается. Трудности, связанные с учетом несимметричности потенциала конформационного перехода, были сняты в работах автора [30, 32, 33], где вначале была развита методика решений задач с несимметричным потенциалом для простой однокомпонентной модели [30, 32], а затем найдены интересные для Д Н К решения в рамках достаточно реали- стичной двухкомпонентной модели [33]. Похожая по постановке задача исследовалась в работе [31] чи- сленными методами для однокомпонентной модели. Не обсуждая здесь полученных решений, отметим, что автор [31] хотел исследовать воз- можность распространения B-^Z-переходов в ДНК. Однако такая за- дача для природных Д Н К не имеет смысла, поскольку B-^Z-переходы очень чувствительны к составу -и последовательности нуклеотидов [45, 46]. В целом, на наш взгляд, последнее направление исследований представляет наибольший интерес как с точки зрения возможных био- логических приложений, так и с точки зрения физики ДНК. Дальней- шее развитие направления требует большей четкости в построении мо- дели и её адекватности свойствам природных макромолекул. Эти воп- росы рассмотрены в последующем изложении. Принципиальные моменты построения модели нелинейной динами- ки молекул типа ДНК. Определим принципиальные моменты построе- ния адекватной модели для теоретического изучения нелинейной кон- формационной динамики ДНК. Как уже отмечалось, Д Н К представля- ет собой двутяжевую макромолекулу с гетерогенным составом звеньев. Важным моментом построения модели является выделение класса дви- жений структурных элементов, которые бы слабо зависели от гетеро- генности цепи. Такие движения могут быть определены, исходя из кон- формационных особенностей макромолекулы. Это движения, происхо- дящие одновременно в обеих тяжах двойной цепи и сопровождающие- ся перемещениями нуклеиновых оснований в парах без существенных изменений длин водородных связей. Перемещающиеся структурные элементы в этом случае одинаковы для всех звеньев цепи, так как мас- сы пар оснований практически совпадают: m A + m T ^ г п а + г п с . Для ма- лых амплитуд смещений подобные движения, представляющие собой колебания, описаны теоретически и наблюдаются в низкочастотном спектре комбинационного рассеяния Д Н К (см. [44] и цитируемые там работы). Следующим важным моментом построения модели является выбор типа конформационной перестройки, определяющей основную нелиней- ность системы. Следуя избранному направлению исследований, ос- тановимся на конформационных переходах внутри двойной с п и р а л и . Эти переходы являются существенно нелинейными трансформациями структуры. К тому же многие из конформационных переходов такого типа в Д Н К имеют биологическое значение [45—47]. В соответствии с существующими представлениями [45, 46], конг- формационный переход в двойной спирали сопровождается изменени- ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. JVb 4 25 ями в расположении пары оснований относительно оси спирали, из- менением формы сахарного кольца и двугранных углов остова. При построении модели следует учитывать, что Д Н К является гибкой макромолекулой и одновременно с внутримономерными изменениями в конформационном переходе происходят кручение и изгибания мак-ромолекулы В целом [45, 46]. Структурные перестройки В макромоле- куле удобно разделить на два типа: конформационные изменения внутри мономерного звена и изменения положения нуклеотидного зве- на как целого. Важно подчеркнуть, что внутризвенные изменения име- ют характер перехода мономера в другое конформационное состояние через потенциальный барьер, а конформационные изменения второго типа — отклонения от положения равновесия. В связи с изложенным видно, что простейшей моделью, учитывающей особенности конфор- мационных переходов в ДНК, является двухкомпонентная модель. Од- на компонента должна описывать конформационные изменения внутри мономерного звена, а вторая — смещения мономера как целого. Это третий принципиальный момент построения модели нелинейной дина- мики макромолекул ДНК. Обсуждая возможность распространения конформационного пере- хода по макромолекулярной цепи необходимо представлять, что речь идет о движении локальных переходов. Действительно, в природных условиях макромолекула находится в определенной форме (ДНК — в В-форме) и полный конформационный переход произойти не может. Поэтому выбор вида потенциальных функций при построении модели и начальных условий распространения возбуждения должен соответ- ствовать поиску локализованных возбуждений. Наконец, принципиальным моментом при изучении возможности распространения конформационного перехода вдоль макромолекулы является характер его динамического поведения. Как известно [48], в теории структурных переходов изучаемые системы различают по их динамическому поведению на системы типа смещения и системы типа порядок—беспорядок. В системах первого типа переходы происходят кооперативно и охватывают всю структуру макромолекулы. В систе- мах второго типа динамическое поведение определяется движениями структурных элементов около равновесных положений в каждом моно- мерном звене. Тип системы может быть установлен из теоретических оценок энергетических параметров модели либо из известных экспери- ментальных данных. Имея в виду цель настоящего исследования при построении модели, необходимо удостовериться, что изучаемый кон- формационный переход является кооперативным. С учетом указанных выше принципиальных моментов автором было высказано предположение о возможности распространения по макромолекуле Д Н К локальных конформационных переходов В->А-ти- па [49]. Известно, что В-кА-переходы в Д Н К кооперативны, слабо за- висят от состава и последовательности нуклеотидов и могут иметь оп- ределенное биологическое значение [47]. Вопрос о возможности распространения В-кА-переходов в Д Н К обсуждается в литературе, начиная с работы [50], где постулировалось распространение перехода на расстояние порядка 10 пар оснований в ходе активации транскрипции. Более детально это предположение обсуждалось в работах [47, 51]. Отметим, что авторы [47, 50, 51] рас- сматривают возможность полного конформационного перехода на ко- ротком участке двойной спирали. Ясно, что на большом участке Д Н К при физиологических условиях конформационный переход произойти не может. Возможность распространения конформационного возмуще- ния по цепи для природных Д Н К следует искать, как уже подчерки- валось, только для локальных переходов. Динамика локальных В->А-переходов и проблема упругих посто- янных. Рассмотрим условия распространения локального перехода В-^А-типа по макромолекуле ДНК. Воспользуемся для этого двухком- понентной моделью. В соответствии с работой [49], внутримономерной 26 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. JVb 4 26 где / и μ — момент инерции и приведенная масса мономера двутяже- вой цепи; S и Sx — упругие постоянные внутренней и внешней под- систем; Φ (г) и F (г) — потенциальные функции; h — расстояние меж- ду мономерами; κ — параметр взаимосвязи подсистем. При записи вы- ражения (4) принято во внимание, что величины / и μ не зависят от Вид нелинейной волны локального кон- формационного перехода: г — внутри- молекулярная компонента (поперечное смещение пар оснований); τ — внешняя компонента (дополнительное скручи- вание) The form of local conformational transi- tion nonlinear wave : г — intermonomer component ( transverse displacement of base pairs) ; τ — external component (ad- dit ional torsion) сорта нуклеотидного звена. Это подтверждают наши расчеты [52]. В модели (4) также принято, что постоянные S, Sx и κ не зависят от последовательности звеньев в цепи. Последнее не является очевидным для ДНК, поскольку известна определенная зависимость свойств B-^A- перехода от нуклеотидной последовательности [47, 51]. Учет этого фактора может проявиться в непостоянстве скорости распространения возбуждения по цепи, но в настоящей работе эти эффекты не будут рассматриваться. Слагаемое Φ (г) описывает потенциальную энергию конформаци- онного перехода в мономере и должно иметь вид двойной ямы. По- скольку исследуется вопрос о локальных В-^А-переходах для В-ДНК, то потенциальную функцию Φ (г) необходимо выбирать несимметрич- ной по г, с более глубокой ямой, соответствующей В-форме. Функция F(г) характеризует структурные связи между подсистемами и взаим- ную подстройку движений по обеим компонентам. Она не зависит от условий среды. F(г) должна иметь форму барьера на интервале меж- ду ямами потенциала Φ (г) и в общем случае является симметричной функцией. Рассмотрение динамических траекторий системы (4) с учетом сим- метрии потенциалов и граничных условий показывает [33, 53], что по гибкой макромолекулярной цепи в стационарном режиме могут перед- вигаться локализованные возбуждения — локальные конформационные переходы. Возбуждение имеет вид импульса для внутренней подрешет- ки и ступеньки для внешенй (рисунок), и представляет собой нелиней- ную волну солитонного типа. Скорость движения волны ограничена ин- тервалом ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. № 4 27 компонентой (г) будем считать поперечное смещение пар оснований в направлении желобов двойной спирали, которое является характерным конформационным изменением при В-кА-переходе. В качестве второй компоненты используем кручение двутяжевой цепи (τ). Эти компонен- ты взаимно скоррелированы в конформационных перестройках Д Н К [46]. Выражение для энергии конформационных изменений двухкомпо- нентной системы может быть записано в континуальном приближении в виде [49] где величина Vp определяется параметрами системы и близка к S. Как видно из соотношения (5), для реализации солитонного ре- жима в макромолекуле необходимо, чтобы внешняя подрешетка была более жесткой, чем внутренняя, т. е. (6) (5) Здесь AR и AX — амплитуды изменения переменных при конформациоп- ном переходе; Ф0 и F0 — значения потенциальных функций в точке пе- рехода; U0 — величина барьера перехода системы. Рассмотрим вопрос о выполнении неравенств (6) и (7) для локаль- ных B-vA-переходов в ДНК. Сделаем количественную оценку пара- метров, входящих в выражения (6) и (7). Упругие постоянные S и SX оценены нами в работе [49]. Оценка S, сделанная на основании дан- ных конформационных расчетов энергии стопкообразных взаимодейст- вий пар оснований, дала величину: S ^ 830 м/с. Эта оценка согласует- ся со значением, найденным в экспериментах по рассеянию нейтронов кристаллами нуклеиновых оснований [55]. Постоянная S t оценена па основании известной для физиологических условий величины крутиль- ной жесткости Д Н К [56] и рассчитанного нами момента инерции моно- мерного звена Д Н К относительно оси двойной спирали в В-форме. Оценка показала: S x ^ 4 1 0 м/с. Следовательно, при физиологических условиях неравенство (6) не выполняется. Прямую оценку выполнимости неравенства (7) произвести нель- зя из-за отсутствия в настоящее время данных о некоторых фигури- рующих в выражении (9) параметрах. Сделаем косвенную оценку (7) исходя из теоретических значений слагаемых (8) и экспериментального значения U0 при физиологических условиях. Согласно [45], величина Uо составляет ~ 3 , 5 ккал/моль. Оценивая слагаемые Uι и U2L восполь- зуемся значениями S и Sx, а также значениями / = 3 4 · IO-37 г-см2 и μ = 150 а. е. м., рассчитанными нами в работе [52]. Амплитуды изме- нения переменных в В->А-перестройках, по нашим оценкам, могут со- ставлять: A r ^ 0,1 нм, а При этом мы исходим из данных рент- геноструктурного анализа Д Н К и известных параметров двойной спи- рали в В- и А-формах [34, 45, 46]. Используя приведенные значения, а также считая к ж 0,33 нм (В-ДНК), получаем: t / i + f / 2 ^ 3 , l ккал/ /моль (U ι ^ 2 , 3 ккал/моль, U2~ 0,8 ккал/моль). Следует сказать, что при расчете величины энергии взаимодей- ствия вдоль цепи (8) нами не были учтены дополнительные к исполь- зованным в модели степени свободы системы, которые также могут давать определенный вклад в общую величину левой части неравен- ства (7). Поэтому непосредственное сравнение этой величины С UQ (экспериментальное значение) некорректно. Однако из приведенных значений можно сделать вывод, что UI-^-U2 имеет тот же порядок, что и U0. Следовательно, при физиологических условиях неравенство (7) скорее всего не выполняется. Из приведенных оценок следует, что при физиологических усло- виях передвижение локального конформационного перехода типа B-^A по макромолекуле Д Н К невозможно. Однако, из рассмотрения выражений (6—9) видно, что условия (6) и (7) могут быть выполнены, если внешнюю подсистему макромолеку- 28 ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. № 4 В выражении (7) обозначено: Выполнение неравенства (6) является необходимым условием движе- ния локального перехода по макромолекулярной цепи. Необходимым условием распространения локального перехода так- же является его кооперативность. Из экспериментальных данных из-вестно [45, 47], что при равновесии формы переходы B-^A кооператив- ны. Однако при физиологических условиях ситуация может быть иной Критерий кооперативности перехода определяется отношением энер- гии барьера перехода между конформациями и энергии взаимодействия между звеньями цепи макромолекулы, находящимися в разных формах [54]. Для двухкомпонентной модели критерий кооперативности может быть записан в виде (7) (8) (9) лы сделать более жесткой, т. е. увеличить Sx. С точки зрения физики Д Н К это вполне реально и может быть выполнено с помощью, напри- мер, деформирования макромолекулы или изменения внешних усло- вий. В этом случае остов может стать значительно более жестким, что подтверждается измерениями скорости звука в волокнах Д Н К при различной влажности [57]. В то же время стэкинг-взаимодействия меж- ду основаниями (определяющие постоянную S) не должны сильно ме- няться при деформировании внешней подрешетки, так как основания в двойной спирали располагаются достаточно плотно, на расстоянии ван- дер-ваальсовского контакта, вне зависимости от формы спирали. Такая же упаковка реализуется и в кристаллах нуклеиновых оснований [58], что говорит о достаточно консервативном характере стопкообразных кон- тактов этих соединений. Поэтому в условиях деформирования макромо- лекулы неравенство (6) может быть выполнено. Одновременно за счет увеличения слагаемого U2 должен выполняться критерий кооперативно- сти (7). Для этого, как показывают наши оценки, достаточно увеличить Sx в три или более раза, что вполне реально для ДНК- Таким образом, возбуждения солитонного типа могут распрост- раняться по Д Н К при условии перевода макромолекулы в деформи- рованное состояние. Этот вывод позволяет с единых позиций интер- претировать результаты ряда экспериментальных работ [1, 3, 5, 6, 8, 59], где наблюдались эффекты дальнодействия в ДНК. Во всех пере- численных работах дальнодействие наблюдали в присутствии в цепи макромолекулы упругих напряжений различного происхождения, что полностью соответствует нашим представлениям о природе эффектов. Следует отметить, что деформирование или напряжение, распределен- ное по всей цепи, само по себе не может приводить к эффективной передаче воздействия вдоль макромолекулы. Поскольку тогда для вы- полнения действия потребовалось бы сообщить дополнительную, рав- ную передаваемой, энергию всем звеньям цепи. В пересчете на макро- молекулу это составило бы огромную величину по сравнению с пере- даваемой энергией. Предлагаемый в настоящей работе солитонный механизм является гораздо более эффективным: необходимая для пе- редачи энергия здесь сосредоточена на небольшом участке цепи. Полученные нами результаты коррелируют со свойствами эффек- тов дальнодействия, наблюдаемых при сверхспирализации Д Н К [59]. Как в случае сверхспирализации, так и из нашей модели следует, что в линейных Д Н К в отсутствие напряжений дальнодействие отсутству- ет. Дальнодействие прерывается также и при нарушении целостности цепей ДНК, а в нашей модели — и при разрыве водородных связей в парах. Следовательно, кроме передачи действия, распространение ло- кального возбуждения по Д Н К позволяет выполнить еще одну важную функцию — проверить целостность макромолекулы перед началом счи- тывания генетической информации. В заключение отметим, что развитие исследований по нелиней- ной конформационной динамике Д Н К показывает возможность получе- ния реальных, экспериментально значимых результатов в рамках до- статочно простых теоретических моделей. D E V E L O P M E N T OF THE N O N L I N E A R C O N F O R M A T I O N A L D Y N A M I C S S. N. Volkov Institute for Theoretical Physics , Academy of Sciences of the Ukrainian SSR, Kiev S u m m a r y The critical analys i s of the main directions of the theoretical inves t igat ions on nonl inear conformational D N A dynamics development is presented. The ,principal points in bui lding correct models for studies of nonlinear dynamics of a DNA-type macromolecules are formulated. It is shown that with a definite correlation of the elast ic cons tants sol i ton- type conformational excitat ions can move a l o n g D N A macromolecules . ISSN 0233-7657. БИОПОЛИМЕРЫ И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. JVb 4 29 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Hogan M., Daiiagupta N., Crothers D. Μ. Transmission of allosteric effects in D N A / / Nature.— 1979 .—278.—P. 52l·—524. 2. Mandal C., Kallenbach N. R., Englander S. W. Base-pair opening and closing reac-tions in the double helix. A stopped-flow hydrogen exchange study in poly(rA) ·ρο- ly(rU) / / J . Мої. Biol.— ,1979 — 135, N 2 . — P . 391—411. 3. Kamzolova S. G., Postnikova G. V. S-pin-labelled nucleic acids / / Quart. Rev. Bio- phys.— 19-81.— 14, N 2 , — P . 223—288. 4. Banerjee A., Sobell M. Presence of nonlinear excitations in DNA structure and their relationship to DNA premelting and to drug intercalation / J. Biomol. Struct, and D y n . - 1(983.— 1, N 1.— P. 263—262. 5. Crothers D. M., Fried M. Transmission of long-range effects in D N A / / C o l d Spring Harbor Symp. Quant. Biol.— 198)3.— 47.— P. 263—269. 6. Rich A. Right-handed and left-handed DNA: Conformational information in genetic m a t e r i a l / / I b i d . — P . 1 — 12. 7. Resonant microwave absorption of selection DNA molecules / G. S. Edwards, C. C . D a - vis, J. D. Saffer, M. L. S w i c o r d / / P h y s . Rev. Lett.— -Ш84.— 53, ,N 13 — P . 1284— 1287. 8. Luchnik A. N. Long-distance signal transfer in transcriptionally active chromatin — how 4oes it o c c u r / / B i o - E s s a y s . — 1985.—3, N 6 . — P . 249—252. 9. LevittM. Computer simulation of DNA double-helix d y n a m i c s / / C o l d Spring Harbor Symp. Quant. Biol.— 1983 .—47 .—P. 251—262. 10. Nature of the open state in long polynucleotide double helices: possibility of soliton excitations / S'. W. Englander, N. R. Kallenbach, A. I. Heeger et a l . / / P r o c . Nat. Acad. Sci. USA.— 1980.—77, N 13.—P. 7222—7226. 11. Yomosa S. Soliton excitations in deoxyribonucleic acid (DNA) double helices / / Phys. Rev.— 1983.— A27, N 4 . — P . 2120—2125. 12. Takeno S., Homma S. Topological solitons and modulated structure of bases in DNA double he l i ce s / / iProgr . Theor. Phys.— 1984.—70, N 2 . — P . 308^-3iM. 13. Commensurate, incommensurate and chaotic phase in DNA double helices / H. Toyoku S. Yomosa, S. Takeno, S. H o m m a / / P h y s . Lett. — 1983.— A97, N 1 - 2 . - P . 70—72. 14. Homma S., Takeno S. A coupled base-rotator model for structure and dynamics of DNA / / Progr. Theor. Phys.— 1984.— 72, N 4.— P. 679—693. 15. Yomosa S. Solitary excitations in deoxyribonucleic acid (DNA) double-helices / / Phys. Rev.— Ш84.— A30, N 1 .—P. 474—Φ80. 16. Fedyanin V. K, Gochev /., Lisy V. (Nonlinear dynamics of bases in a continual model of DNA double helices / / Stud, biophys.— 19'86.— 116, N 1 .—P. 59—64. 17. Fedyanin V. K, Lisy V. Soliton conformational excitations in D N A / / I b i d . — P. 65— 71. 1-8. Zhang Ch-T. Soliton excitations in deoxyribonucleic acid (DiNA) double helice / / Phys. Rev.— 1987.—A35, N 2 . — P . 886—89k 19. Yakushevich L. V. Nonlinear DNA dynamics. A new model / / Phys. Lett.— 1989.— A136, N 7—Φ.— P. 413—417. 20. Yakushevich L. V., Fedyanin V. K Scattering of neutrons and light by DNA soli- tons / / Stud, biophys.— 1984.— 103, N 3.— P. 171—178. 21. Belanovski E., Beaconsfield P. The role of nonlinear electric field effects and soliton formation and propagation in DlNA f u n c t i o n / / P h y s . Lett.— 1982.— A93, N 1.— p. 52—54. 22. Beaconsfield P., Belanovski E. Energy transfer in B-DNA: mechanism and effects / / Ibid.— 19'83'.— A95, N 8.— P. 454—456. 23. Del Guidice E., Doglia S., Milani M. Collective dynamics in metabolically active c e l l s / / P h y s . Scripta.—198'2.—26, N 2 . — P . 232—238. 24. Prohofsky E. W. Sol i ton binding in DNA and their possible significance in RNA trans- cription / / P h y s . Rev.— 1988.—A38, N 3 — P . 1538—1541. 25. Scott A. C. Soliton oscillations in D N A / / I b i d . — 1985.—A31, N 5,— P.— 3518— 3519. 26. Scott A. C. Anharmonic analysis of resonant microwave absorption in D N A / / P h y s . Scripta.— ·19β5.— 32, N 5 . — P . 617—623. 27. Solitons in D N A / V . Muto, J. Halding, P. L. Christiansen, A. C. S c o t t / J . Biomol. Struct, and D y n . - 1988.—5, N 4 .—P. 873—894. 28. Muto V., Scott A. C., Chrisiiansen P. L. Termally generated solitons in a Toda lattice model of D N A / / Phys. Lett.— 1989.— A136, N l·—-2'.— P. 33—37. 29. Krumhansl J. A., Alexander D. M. Nonlinear dynamics and conformational excita- tions in biomolecular materials / / Structure and dynamics: nucleic acids and proteins / Eds. E. Clementi, R. H. Sarma.—New York : Adenine press, 1983.— P. 61—80. 30. Волков С. Η. Нелинейные волны и конформационная подвижность ДНК.— Киев, 1984.—36 е.— ( П р е п р и н т / А Н УССР. Ин-т теор. физики; № 52Р) . 31. Sarai A. Stress-induced nonlinear structural transition in DNA / / P h y s . Lett.— 1984.— A103, N 8 . — P . 397—401. 32. Волков С. Η. О возможности распространения нелинейных волн в Д Н К / / Пробле- мы нелинейных и турбулентных процессов в физике.— Киев : Наук, думка, 1985.— Ч. 1.—С. 161 — 164. 30 ISSN 0233-7657. Б И О П О Л И М Е Р Ы И КЛЕТКА. 1990. Т. 6. JVb 4 30 33. Волков С. Η. К динамике локальных конформационных переходов в квазиодномер- ных молекулярных системах.— Киев, 1987.—27 с.— (Препринт АН УССР. Ин-т теор. физики; № 76Р) . 34. Arnott SHukins D. W. L. Optimized parameters for A-DNA and B-DNA / / BiocheiTL and Boiphys. Res. Communs.— 197-2.— 47, N 6 . — P . 1504—1509. 35. Pardi A., Tinoco I., Jr. Kinetic for efchange of imino protons in deoxyribonucleic acid, ribonucleic acid and hybrid oligonucleotide hel ices / /Biochemistry .— 1982.— 21, N 19.—P. 4686—4693. 36. Gueron M., Kochoyan M., Leroy J.-L. A single mode of DNA base-pair opening dri- ves imino proton exchange / / 'Nature .— 1987.—328, N 6125 .—P. 89—92. 37. Equilibrium and kinetic characteristics of the low temperature open state in poly- nucleotide d u p l e x e s / R . S. Preisler, Ch. Mandal, S. W. Englander et a l . / / B i o m o l e - cular sterodynamics / Ed. R. Sarma — N e w York: Adenine press, 1981.—P. 405—415. 38. Давыдов А. С. Солитоны в квазиодномерных молекулярных с т р у к т у р а х / / У с п е х и физ. наук.— 1982.— 138, JVb 4 .—С. 603—643. 39. Tsuboi М. Application of infrared spectroscopy to structure studies of nucleic acfHs / / Appl. Spectrosc. Rev.— 1971.—-5, ,N 3 . — P . 45—90. 40. Сухорукое Б. И., Монтрель Μ. Μ. ИК-спектроскопическое проявление кристаллич- ности Д Н К в п л е н к а х / / Т е з . докл. V конф. по спектроскопии биополимеров.— Харьков, 1984.— С. 227—228. 41. О поглощении растворов Д Н К в диапазоне 9—12 ГГц / В. Я. Малеев, В. А. Каш- пур, Г. М. Глибицкий и д р . / / Б и о п о л и м е р ы и клетка.— 1986.— 2, JVb 1.— С. 35—38. 42. Foster К. REpstein В. R., Gealt М. A. «Resonance» in the dielectric absorption of DNA? / / Biophys. J.—;19-87.—52, N 3 . — P . 421'—426. 43. Microwave absorption in aqueous solutions of DiNA / C. Gabriel, Ε. H. Grant, R. Tata et a l . , / / Nature.— 19'87.— 328, N 6126 .—P. 145—146. 44. Волков 'С. H., Косевич Α. Μ. О конформационных колебаниях Д Н К / / Молекуляр. биология.— 1987.—21, JVb 3 .—С. 797—806. 45. Иванов В. И. Двойная спираль Д Н К / / Т а м же.— 1983.— 17, JVb 3 .—С. 616—621. 46. Зенгер В. Принципы cTpvKTypHoft организации нуклеиновых кислот.— М. : Мир„ 1987.—584 с. 47. Иванов В. И. В->А-переход в Д Н К и транскрипция / / Биополимеры и клетка.— 1985.— 1, JVb 1.—С. 5—13. 48. Брус А., Каули Р. Структурные фазовые переходы.— М. : Мир, 1984.— 408 с. 49. Волков С. Н. Механизм дальнодействия в Д Н К / / Докл. АН УССР.— 1988.— JVb 2.— С. 48—52. 50. Genetic regulation: The lac control r e g i o n / R . C. Dickson, J. Abelson, W. M. Barnesr W. S. R e s n i k o f f / / S c i e n c e . — Ю 7 5 . — 187, .N 4171.— P. 27—35. 51. Conformational possibilities of double-helical nucleic acids: theory and e x p e r i m e n t / V. I. Ivanov, V. B. Zhurkin, S. K. Zavriev et a l . / / I n t . J. Quant. Chem. — 1979.— 16, N 1 — P. 1-89—201. 52. Volkov S. N. Conformational transitions and the mechanism of transmission of long-range effects in DNA —Kiev , 19-88.— 21 p.—(Preprint Acad. iSei. USSR. Inst. Theor. Phys.; N Г2Е). 53. Volkov S. N. Propagation of local conformational transitions in molecular c h a i n s / / Phys. Lett.—1989'.—A136, N 1—2.— P. 41—44. 54. Krumhansl J. A., Schrieffer J. R. Dynamics and statistical mechanics of a one-dimen- sional model Hamiltonian for structure phase t r a n s i t i o n s / / P h v s . Rev. B.— 1975.— 11, N 9 , — P . 3535—3545. 55. Martel P., Powell В. M. Measurement of acoustic modes of vibration in I methylthv- mine by neutron scattering / / Chem. Phys. Lett.— 1976.— 39, ,N 2 . — P . 339—341. 56. Франк-Каменецкий Μ. Д. Флуктуационная подвижность Д Н К / / Молекуляр. био- логия.— 1983.— 17, JVb 3 .—С. 639—652. 57. Velocity of high-frequency sound waves in oriented DNA fibres and fi lms determined by Briilouin scattering / G . Martel, R. Oldenbourg, G. Winterling et a l . / / C o l l o i d and Polym. S c i . - 1 9 7 9 . - 2 5 7 , N 10.—P. 10Ь7—1020. 58. Voet DRich A. The crystal structures of purines, pyrimidines and their intermole- cular c o m p l e x e s / / P r o g r . Nucl. Acids Res. and Мої. Biol .—1970,— 10.—P. 183— 265. 59. Лазуркин Ю. С. Сверхспирализация и образование неканонических структур / / Биополимеры и клетка.— 1986.— 2У JVb 6.—С. 283—292. Ин-т теор. физики АН УССР, Киев Получено 02.02.90 # ISSN 0233-7057. Г>1 Ю П О Л И М Н Р Ы Ii КЛЕТКА. 1990. Т. (3. № 4 31